免疫療法在三陰性乳腺癌(TNBC)中的效果較差，受到其低免疫原性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的阻礙。無創(chuàng)光動(dòng)力療法(PDT)是治療TNBC的新興療法，但光動(dòng)力免疫治療同樣受到腫瘤缺氧和過度炎癥抑制的限制。
2025年1月23日，福建醫(yī)科大學(xué)路君、蘭鳳華、Zhang Hao共同通訊在Small 在線發(fā)表題為“A Self-Amplifying Photodynamic Biomedicine for Cascade Immune Activation Against Triple-Negative Breast Cancer”的研究論文。該研究通過放大光動(dòng)力免疫療法來克服不利影響，從而刺激全身免疫反應(yīng)。
具體來說，通過靶向腫瘤遞送光敏劑(verteporfin)、缺氧增氨劑(atovaquone)和環(huán)氧合酶-2/前列腺素E2(COX-2/PGE2)信號阻滯劑(塞來昔布)等特定藥物。該方法有效改善缺氧并抑制COX-2/PGE2信號傳導(dǎo)，從而擴(kuò)增PDT誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡，反過來又增強(qiáng)了光動(dòng)力免疫療法的效果并觸發(fā)了強(qiáng)大的免疫級聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，自放大光動(dòng)力免疫療法在保持高生物相容性的同時(shí)，顯著抑制了原發(fā)性腫瘤、遠(yuǎn)端腫瘤、肺轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)。綜上所述，該研究提供了一種可行的級聯(lián)刺激方法和高效的生物醫(yī)學(xué)納米平臺(tái)，為臨床上TNBC的光動(dòng)力免疫治療提供了一種新策略。
三陰性乳腺癌(TNBC)是具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的亞型，其特點(diǎn)是治療選擇有限、預(yù)后嚴(yán)峻和高死亡率。目前，手術(shù)切除和化療在安全性和有效性方面都存在局限性，導(dǎo)致臨床療效有限。免疫療法通過激活人體免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細(xì)胞，近年來受到廣泛關(guān)注。然而，TNBC中的低免疫原性和高度免疫抑制性腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致反應(yīng)率差，免疫檢查點(diǎn)抑制劑成本高且對特定患者人群的適用性有限，難以實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用。因此，需要設(shè)計(jì)一種能夠優(yōu)化宿主免疫反應(yīng)的有效策略。
免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)是導(dǎo)致TNBC免疫原性低、免疫系統(tǒng)抑制和免疫逃逸的主要因素。據(jù)報(bào)道，許多因素會(huì)影響細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的活化和在腫瘤組織中的浸潤，如缺乏腫瘤免疫原性、腫瘤抗原呈遞不足以及腫瘤大面積缺氧，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從宿主免疫系統(tǒng)中逃逸。誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，釋放腫瘤相關(guān)抗原，并通過化療、光動(dòng)力療法(PDT)和光熱療法增強(qiáng)死亡腫瘤細(xì)胞的免疫原性，是一種新型腫瘤免疫療法。這些抗原進(jìn)一步呈遞給樹突狀細(xì)胞(DC)，反過來又有助于樹突狀細(xì)胞成熟并引發(fā)全身免疫反應(yīng)。此外，在腫瘤組織中異常表達(dá)的生物活性物質(zhì)前列腺素E2(PGE2)的存在與癌癥進(jìn)展有關(guān)。兩項(xiàng)獨(dú)立研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PGE2-EP2/EP4通過干擾白細(xì)胞介素2信號通路抑制CTL功能并促進(jìn)免疫逃逸。因此，抑制PGE2活性可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞群的變化，也是增強(qiáng)免疫治療的一種手段。總體而言，通過多種策略改善免疫抑制性TME有助于增強(qiáng)TNBC中的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖1 VCA NPs介導(dǎo)的光動(dòng)力免疫治療示意圖(摘自Small)
光動(dòng)力療法是一種新興的治療方法，具有微創(chuàng)、高選擇性、對TNBC的副作用低等特點(diǎn)。光敏劑在激光照射下產(chǎn)生活性氧(ROS)，不僅通過強(qiáng)大的氧化作用破壞腫瘤細(xì)胞，還會(huì)釋放出腫瘤碎片，增加腫瘤免疫原性，啟動(dòng)抗腫瘤免疫。然而，PDT需要耗氧，而腫瘤細(xì)胞的快速增殖也會(huì)消耗氧氣，進(jìn)一步降低PDT的療效。可以通過直接補(bǔ)氧或減少耗氧來緩解腫瘤缺氧，直接供應(yīng)的氧氣會(huì)被腫瘤細(xì)胞或PDT迅速消耗，而減少耗氧量似乎是緩解腫瘤缺氧更持久的方法。呼吸過程中的細(xì)胞耗氧量主要通過線粒體相關(guān)的氧化磷酸化過程產(chǎn)生，阿托伐醌(ATO)是一種線粒體呼吸鏈復(fù)合物III的活性抑制劑，可以與光敏劑聯(lián)合使用以提高PDT療效。PDT過程誘導(dǎo)腫瘤環(huán)氧合酶2(COX-2)表達(dá)的上調(diào)，從而促進(jìn)PGE2的分泌，PGE2是腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成的關(guān)鍵成分，可降低光動(dòng)力免疫治療效果。部分研究將二氫卟吩e6與塞來昔布(CXB)聯(lián)合使用，以增強(qiáng)PDT療效并改善免疫抑制微環(huán)境。目前，很少有研究將改善缺氧和阻斷COX-2/PGE2信號傳導(dǎo)相結(jié)合以增強(qiáng)光動(dòng)力免疫治療。此外，該方法面臨的另一個(gè)重大挑戰(zhàn)是如何聯(lián)合遞送藥物以增強(qiáng)光動(dòng)力免疫治療效果。
低效的藥物遞送、復(fù)雜的理化性質(zhì)和不同的遞送靶標(biāo)都是共同遞送的障礙，通常會(huì)導(dǎo)致藥物藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)分布和聯(lián)合給藥效果不佳。因此，構(gòu)建藥物共遞送納米系統(tǒng)對于在腫瘤細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)協(xié)同藥理作用至關(guān)重要。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米顆粒、脂質(zhì)體、聚合物膠束、聚合物藥物偶聯(lián)物和其他納米制劑應(yīng)運(yùn)而生。聚合物-藥物偶聯(lián)物可增加疏水性藥物的溶解度并保護(hù)其免受降解。脂質(zhì)體可以共負(fù)載具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的藥物，但存在藥物泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。一些納米藥物載體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或用于疾病診斷和治療，如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米顆粒(Abraxane)、阿霉素(Doxil)、柔紅霉素(DaunoXome)等。其中，人血清白蛋白(HSA)作為具有多個(gè)表面修飾位點(diǎn)和疏水結(jié)構(gòu)域的納米載體，具有良好的生物相容性、較強(qiáng)的藥物結(jié)合能力和可降解性等獨(dú)特優(yōu)勢。此外，白蛋白結(jié)合受體介導(dǎo)的腫瘤攝取效率、通透性和保留(EPR)效應(yīng)增強(qiáng)。因此，以HSA作為載體構(gòu)建的納米遞送系統(tǒng)有望解決將不溶性藥物共同遞送到腫瘤區(qū)域的挑戰(zhàn)。
圖2 VCA NPs的表征和細(xì)胞毒性評估(摘自Small)
總之，該研究設(shè)計(jì)的自擴(kuò)增納米平臺(tái)能夠放大積極治療結(jié)果并抵消負(fù)面影響，旨在優(yōu)化光動(dòng)力免疫療法。作者構(gòu)建的共遞送納米平臺(tái)負(fù)載藥物包括光敏劑(維替泊芬，VER)、缺氧調(diào)節(jié)劑(ATO)和抗炎藥(CXB)。具體來說，ATO改善缺氧、免疫抑制微環(huán)境并增強(qiáng)VER誘導(dǎo)的PDT，從而增強(qiáng)腫瘤免疫原性。此外，CXB靶向炎癥性COX-2/PGE2通路，從而減輕光動(dòng)力免疫治療期間PGE2上調(diào)誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)免疫抑制。同時(shí)，這些策略可以協(xié)同放大光動(dòng)力免疫療法以產(chǎn)生持久的免疫記憶，有效抑制TNBC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。該研究將有助于改善TNBC的免疫抑制微環(huán)境，從而提高患者對免疫治療的敏感性。
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